GLP-1 기반 비만 치료법을 발견한 세 명의 과학자가 2024 Lasker-DeBakey 임상 의학 연구상을 수상했습니다.

새로운 호르몬을 연결하다

1970년대 중반, 신임 내분비학자인 Habener가 매사추세츠 종합병원에 연구실을 세웠고, 곧 당뇨병이 그의 관심을 끌었습니다. 일반적으로 포도당은 췌장을 자극하여 인슐린을 방출하게 하며, 인슐린은 설탕을 혈류에서 세포로 이동시킵니다. 당뇨병에서는 인슐린이 부족하여 세포가 굶주리는 동안 혈당 수치가 높게 유지됩니다. 인슐린 공급이 한 가지 치료법을 뒷받침했지만, 연구자들은 대체 전술을 모색하고 있었습니다. 또 다른 췌장 호르몬인 글루카곤은 혈당 농도를 높이기 때문에 이를 방해하면 당뇨병 환자에게 도움이 될 수 있다고 생각했습니다.

Habener는 분자생물학의 새로운 도구를 활용하여 글루카곤을 암호화하는 유전자를 분리하기로 결정했습니다. 당시 재조합 DNA 연구에 대한 NIH 지침은 포유류 유전자의 조작을 제한했기 때문에 그는 아귀에 눈을 돌렸습니다. 아귀에는 넉넉한 양의 글루카곤을 생산하는 특수 기관이 포함되어 있기 때문에 이점이 있었습니다.

과학자들은 활성 펩티드 호르몬이 특정 장소를 자르는 효소에 의해 더 큰 단백질에서 유리된다는 것을 알고 있었습니다. 1982년에 Habener는 어류 글루카곤 유전자가 글루카곤과 글루카곤과 유사한 두 번째 펩타이드를 포함하는 예측된 전구체 단백질을 암호화한다고 보고했습니다. 다른 호르몬 전구체 단백질의 절단 부위를 표시하는 동일한 아미노산 쌍인 리신-아르기닌이 여러 지점에 나타납니다. 그곳을 자르면 글루카곤과 두 번째 펩타이드가 유리됩니다.

이듬해 Graeme Bell(Chiron Corporation)은 햄스터의 글루카곤 코딩 유전자가 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)이라고 부르는 두 번째 물고기 펩타이드 버전도 코딩한다는 사실을 발견했습니다. 인간과 다른 포유류에서도 비슷한 결과가 나왔습니다.

간과된 처리 단계가 있나요?

이때 록펠러 대학의 화학자 Svetlana Mojsov는 독립적으로 글루카곤 애호가가 되었습니다. 그녀는 기계론적 연구를 위해 대량으로 생산할 수 있는 방법을 고안하고 싶었습니다. 이러한 노력의 일환으로 그녀는 대학원생, 박사후 연구원, 연구원으로서 호르몬의 구조에 대해 연구했습니다. Mojsov의 논문 지도교수인 Bruce Merrifield(1969년 Albert Lasker 기초 의학 연구상, 1984년 노벨 화학상)는 소위 고체상 단백질 합성을 발명했으며, 1970년대 중반에는 충분한 양을 빠르게 생산하기 위해 선택되는 기술이 되었습니다. 깨끗한 재료를 공급합니다.

불행하게도 글루카곤의 화학적 특성으로 인해 특정 아미노산은 공정에 필요한 강산과 부반응을 겪습니다. 이러한 이유로 글루카곤은 고체상 방법에 적합하지 않다는 일반적인 통념이 있었습니다.

이 장애물은 Mojsov를 저지하지 못했습니다. 그녀는 강산을 피하는 대체 전략을 고안했습니다. 더욱이, 그녀의 접근 방식은 이전에는 펩타이드 합성에서 결코 달성할 수 없었던 어느 정도의 순도를 만들어냈습니다. 높은 수율과 오염 물질의 부재는 그녀의 향후 작업의 여러 측면에 결정적인 역할을 할 것입니다.

1983년 Mojsov가 매사추세츠 종합병원의 펩타이드 합성 시설 책임자로 이사했을 때 그녀는 계획을 개선하고 자신의 전문 지식을 GLP-1에 적용하기 시작했습니다. 이 펩타이드는 부분적으로 그녀의 오랜 공백을 메울 수 있다고 생각했기 때문에 그녀의 흥미를 끌었습니다. 1900년대 초 과학자들은 장에 있는 물질이 췌장을 자극하여 호르몬을 생성한다고 제안했습니다. 그러한 '인크레틴'에 대한 확실한 증거는 1964년에 연구자들이 섭취된 포도당이 주입된 포도당보다 더 많은 인슐린 방출을 유도한다는 것을 입증하면서 나타났습니다. 그들은 장의 어떤 것이 인슐린 분비를 유발한다고 결론지었습니다. 이러한 인크레틴은 지금까지 식별되지 않았으며 혈당 수준에 영향을 미치는 것으로 알려진 호르몬(글루카곤)과 유사한 이전에 알려지지 않은 펩타이드인 GLP-1이 후보로 빛났습니다.

Mojsov는 GLP-1의 추정된 37개 아미노산 사슬의 예측된 서열에 대해 의아해했습니다. 서로 다른 단백질의 동일한 위치에 동일한 아미노산이 존재한다는 것은 이들이 중요한 기능을 수행한다는 것을 암시하지만, GLP-1은 글루카곤이나 다른 분자 친척에는 존재하지 않는 6개의 아미노산으로 시작됩니다. Mojsov는 6번 위치의 아르기닌을 주목했습니다. 아르기닌은 잘 알려진 인간 효소에 의해 잘려지며, 만약 GLP-1이 그 아미노산 뒤에서 시작한다면 생성된 펩타이드(길이가 37개 아미노산이 아닌 31개)는 글루카곤 계열과 완벽하게 정렬될 것입니다. 회원.

GLP-1 문제의 핵심에 도달하기

Mojsov는 더 짧은 버전의 GLP-1[GLP-1 (7-37)]이 더 긴 버전 [GLP-1 (1-37)]에서 분리되어 누락된 인크레틴 역할을 할 수 있는지 여부를 결정하기 시작했습니다. 이를 위해 그녀는 단일 배치로 각각의 순수 펩타이드를 대량으로 합성하여 후속 연구에서 일관성을 보장할 수 있도록 준비했습니다. 그녀는 공통 영역에 결합하는 항체를 만들었습니다. 따라서 두 변형을 모두 인식합니다. 결정적으로 그녀는 더 긴 분자에 고유한 아미노산의 전하를 활용하여 혼합물 내에서 GLP-1(1-37)과 GLP-1(7-37)을 분리하는 방법도 알아냈습니다. 이러한 혁신을 통해 그녀는 조직에서 GLP-1을 찾고, GLP-1(7-37)을 GLP-1(1-37)과 구별하고, 활성 펩타이드를 찾아낼 수 있었습니다.

따라서 GLP-1 발견의 초기 단계에서 가장 뛰어난 점은 과학자들에게 GLP-1 생물학의 필수 측면에 대해 명확한 결론을 도출할 수 있는 수단을 제공한 귀중한 시약과 방법이었습니다.

그런 다음 Mojsov는 첫 번째 최종 실험 세트를 수행했습니다. 그녀는 자신의 펩타이드에 방사성 태그를 붙인 후 GLP-1 항체와 함께 배치하여 GLP-1이 동물에 나타나는지 확인했습니다. 그렇습니다. 그런 다음 Mojsov는 펩타이드를 분리하고 잘린 GLP-1(7-37)이 전체의 상당 부분을 구성한다는 사실을 확인했습니다. 따라서 이 더 작은 펩타이드는 자연에 존재하며 특히 장에 존재한다고 Mojsov, Habener 및 그들의 공동 연구자가 1986년에 보고했습니다.

Mojsov와 Habener는 Gordon Weir(Joslin Diabetes Center)와 협력하여 1987년에 혈류에 있는 것과 같은 작은 농도의 순수 GLP-1(7-37)이 분리된 쥐 췌장에서 인슐린 분비를 자극하여 계속해서 인슐린 분비를 촉진한다는 것을 입증했습니다. 본체에서 떼어내도 작동합니다. 더 긴 형태는 10,000배 더 높은 농도에서도 비활성 상태로 유지됩니다. 이러한 관찰을 통해 이하 GLP-1로 지칭되는 GLP-1(7-37)이 생리학적으로 관련된 펩티드라는 것이 밝혀졌습니다.

Habener와 Mojsov는 이후 인간 연구로 발전했습니다. David Nathan(매사추세츠 종합병원)과 함께 그들은 GLP-1이 인슐린 방출을 촉진하고 순환 혈당 수치를 낮추는 것을 확인했습니다. 1992년에 발표된 이 간행물은 호르몬이 안전한 당뇨병 약물의 기초를 제공할 수 있다는 사례를 제시했으며 Novo Nordisk, AstraZeneca, Eli Lilly 및 GSK를 포함한 여러 회사가 이 아이디어를 활용했습니다. 곧 GLP-1의 잠재력이 확장될 것입니다.

잠재력이 풍부한 지방산

2년 후 Knudsen은 Novo Nordisk에서 GLP-1 치료제 개발의 주도권을 잡았고 1996년에 한 논문이 그녀의 관심을 끌었습니다. Stephen Bloom(런던 해머스미스 병원)은 GLP-1을 쥐의 뇌에 주사하자 쥐의 음식 섭취량이 급감했습니다. Bloom이 제안한 펩타이드는 포만감 신호를 보냅니다.

호르몬이 당뇨병뿐만 아니라 비만과도 싸울 수 있다는 가능성은 Ole Madsen(Hagedorn Research Institute, Copenhagen)이 주도한 초기 동물 연구의 힌트로 인해 이미 Knudsen의 관심을 불러일으켰습니다. 한 질병에 고정된 분자가 또 다른 질병에 맞서 싸울 수 있다는 생각은 관습을 깨뜨렸고 Knudsen이 그 아이디어를 옹호하자 그녀는 저항에 직면했습니다. 하지만 이를 두 가지 용도로 활용하려면 그녀는 눈에 띄지 않는 한계를 극복해야 했습니다.

인체에서 GLP-1은 혈류에 들어간 지 몇 분 만에 사라집니다. 디펩티딜 펩티다제 4(DPP-4)라는 효소가 이를 씹어먹고 신장이 나머지를 제거합니다. GLP-1을 약물로 변환하려면 과학자들은 이러한 공격에서 살아남을 수 있도록 만들어야 합니다. 크누센은 피부 아래에 한 번 주사한 후 24시간 동안 활성을 유지하는 약물을 만드는 것을 목표로 했습니다.

서방성 제제와 DPP-4 매개 파괴에 저항하는 제제를 가지고 고민한 후 그녀는 지방산을 GLP-1에 부착하는 전략을 결정했습니다. 지방산은 몸 전체로 물질을 운반하는 알부민이라는 순환계의 풍부한 단백질에 자연적으로 부착됩니다. Knudsen의 비전에 따르면 알부민은 GLP-1 화물을 혈류를 통해 운반하는 동시에 효소 파괴 및 신장 여과로부터 보호할 것입니다. 지방산은 점차적으로 GLP-1을 방출하여 표적 세포의 수용체를 파악하고 그 효과를 유발할 수 있습니다.

Knudsen 팀은 지방산 길이와 유형, GLP-1 내의 부착 부위 및 화학적 링커를 포함하여 여러 가지 방식으로 다양한 GLP-1 유사체를 만들었습니다. 그런 다음 연구자들은 화합물의 행동을 평가했습니다. 그들은 효능을 최대화하고 아미노산 서열을 인간 GLP-1과 최대한 가깝게 유지하여 면역 반응성을 회피하면서 펩타이드를 안정화하고 동물의 수명을 연장하는 것을 목표로 했습니다. 2000년과 2007년의 두 논문에서는 결과를 자세히 설명했습니다.

연구자들은 리라글루타이드(liragluide)라는 이름의 후보에 초점을 맞췄습니다(그림 참조). 피하 주사 후 반감기가 1.2시간에서 13시간으로 연장되었습니다. 제2형 당뇨병 환자 1,300명을 대상으로 한 2010년 임상시험에서 좋은 결과를 보였으며 부작용은 대부분 경증 또는 중등도였습니다. 유럽의약청(EMA)은 2009년 리라글루타이드(빅토자®)를 제2형 당뇨병의 혈당 조절제로 승인했고, 이듬해 미국 식품의약국(FDA)도 이를 따랐습니다. 이로써 리라글루티드는 최초의 1일 1회 GLP-1 기반 약물이 되었습니다.

성공의 향연

그동안 축적된 데이터는 GLP-1이 식욕과 체중을 감소시킨다는 개념을 뒷받침했고, 크누센 연구팀은 이를 위해 리라글루타이드를 추구했다. 주요 연구에서 당뇨병이 없거나 비만이거나 과체중인 피험자는 1년에 걸쳐 평균 12파운드 이상 체중을 감량했습니다. 리라글루티드 그룹의 개인 중 3분의 1 이상이 체중의 최소 5%를 감량했고 거의 4분의 1은 10% 이상 체중을 감량했습니다. 리라글루티드는 사람들이 더 포만감을 느끼고 배고픔을 덜 느끼게 하므로 자발적으로 덜 먹게 됩니다. FDA와 EMA는 각각 2014년과 2015년에 승인을 냈으며 비만 치료용으로 승인된 최초의 GLP-1 기반 약물(Saxenda®)이었습니다.

Novo Nordisk 과학자들은 한 단계 더 나아가기를 원했습니다. 약을 하루 동안 지속시키지 말고 일주일 동안 지속시키십시오. 알부민은 최적으로 알부민에 달라붙어야 합니다. 체내에서 더 오래 지속될 수 있을 만큼 단단해야 하지만 수용체에 결합할 만큼 충분한 양이 방출될 만큼 느슨해야 합니다.

화학자 Jesper Lau와 Thomas Kruse가 이끄는 이 치료법을 추구하는 팀은 GLP-1의 한 아미노산을 DPP-4 절단에 대한 저항성을 부여하는 분자로 대체한 다음 체계적으로 다양한 지방산과 화학적 링커 조합을 테스트했습니다. 연구자들은 약 4000개의 화합물을 조사하여 반감기가 165시간으로 극적으로 증가한 화합물을 찾아냈습니다. 그들은 그것을 세마글루타이드라고 명명했습니다(그림 참조).

세마글루티드는 2017년 당뇨병 치료(Ozempic®), 2021년 비만 치료(Wegovy®)에 대해 FDA 승인을 받았습니다. 이 제제는 리라글루타이드보다 거의 두 배에 달하는 평균 체중 감소(16개월 동안 28파운드)를 촉진합니다. 세마글루타이드의 부작용은 대부분 경미하지만 심각한 위장 문제로 인해 일부 개인은 약물을 중단하게 됩니다. Wegovy®가 시장에 출시된 이후 미국에서 백만 명 이상의 사람들이 처방전을 받았습니다.

리라글루티드와 세마글루티드는 강력한 2세대 약물의 새로운 길을 열었습니다. GLP-1뿐만 아니라 GIP라는 또 다른 인크레틴도 함유하고 있는 엘리릴리의 티르제파티드는 세마글루타이드보다 훨씬 더 극적인 효과를 촉진한다. 회사는 이를 더욱 강화하기 위해 글루카곤을 첨가했으며, 리타트루타이드(retatrutide)라는 후보 물질을 복용한 개인은 평균적으로 체중의 20% 이상을 감량했습니다.

주로 췌장에 영향을 미치는 당뇨병에 대한 GLP-1의 영향과 달리 식욕 억제 활동은 주로 뇌에 있으며 Knudsen을 포함한 수많은 연구자들이 뇌에서 그 행동을 자세히 설명하고 있습니다. 연구자들은 만성 신장 질환, 지방간 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환, 중독 등을 포함한 엄청난 범위의 질병에 대한 사용을 조사하고 있습니다. GLP-1 기반 치료법은 또한 심혈관계를 보호하며, 올해 초 FDA는 기존 심혈관 질환이 있고 과체중 또는 비만인 사람들의 심장 마비와 뇌졸중을 줄이기 위해 세마글루타이드를 승인했습니다.

위의 과학자들 외에도 많은 다른 사람들이 GLP-1 이야기에 중요한 기여를 했습니다. 이들 개인에는 고 Werner Creutzfeldt(괴팅겐 대학교), Richard DiMarchi(당시 Eli Lilly 소속), Daniel Drucker(토론토 대학교), John Eng(당시 Bronx Veterans Affairs Medical Center 소속), Jens Holst(코펜하겐 대학교)가 포함됩니다. , Michael Nauck (Ruhr-University Bochum) 및 Nancy Thornberry (당시 Merck).

야심차고 헌신적인 노력을 통해 Habener, Mojsov 및 Knudsen은 과잉 체중으로 인해 웰빙이 저하되는 수많은 사람들의 건강 전망을 변화시켰습니다. 그들의 연구는 GLP-1을 전례 없는 범위의 제약 영역으로 추진하는 블록버스터 약물의 새로운 배터리를 출시했습니다.

에블린 스트라우스